第三章　经皮给药的材料学基础

第一节　经皮给药制剂的材料组成

一、概述

在皮肤表面用药来治疗各类疾病可以追溯到远古，流传至今的古代医学书籍中，蕴藏着经皮给药治疗内、外科疾病的宝贵遗产。公元前二世纪，我国医学典籍《灵枢·经脉篇》曾有“马膏”的记载。东汉时期的《伤寒论》中记述了“外敷、药浴”等多种内科病外治之法，而且列举了各种贴敷方。清代吴师机的膏药专著《理瀹骈文》系统地总结了敷、熏、浸、洗、擦、蜡疗、泥疗等多种皮肤外用药治内科病的方法。经皮给药与其他中国传统治疗技术如针灸、拔火罐、穴位贴敷、脐部贴敷等相结合，内容极为丰富。近20年来，经皮给药在某些方面已突破了传统的内容，由于结合了一些现代的物理治疗技术，实现了磁疗、激光照射和离子导入等的综合疗法，在治疗各类疾病中发挥了引人注目的作用。

现代经皮吸收的飞速发展是由传统医药学发展演变而来的，由于药物贮库缓释理论（如Alza公司的Eaffaroni的膜贮库概念的提出）、压敏胶材料学、体内药物分析学、生物药剂学及相关的工业和技术的发展，在利用皮肤作为药物输入方面，1981年东莨菪碱经皮给药系统的问世使经皮吸收技术有了里程碑式的进展。现代压敏胶技术与15～19世纪应用的硬膏剂（黑膏药）、无机的泥罨剂（cataplasmas）、凝胶膏剂（巴布剂）和20世纪初的橡皮膏剂（1901年Beiasdaz和Umia发明了橡皮膏）相比则相去甚远。二战后西方国家应用丙烯酸酯类的压敏胶取代了致敏性的橡皮膏。20世纪70年代经皮传递药物重新引起关注，压敏胶技术的发展和化学药物的加入都与早期的硬膏剂有很大的不同。1985年后，西方开始告别传统硬膏剂的厚、大、硬、黑、依从性不良的基质，应用现代压敏胶技术制备含有化学药品的经皮给药系统，给患者提供低刺激性、低致敏性、薄而小、黏性好、柔软而易剥离的产品，使药物可靠地发挥作用，经皮吸收制剂从而进入了新技术阶段。

经皮给药制品会涉及许多与经皮给药有关的高分子材料和辅料，目前国际市场上一些著名品牌的透皮吸收系统所应用的材料，基本涵盖了高分子材料和辅料，我们在对经皮给药系统阐述前，有必要对所涉及的高分子材料和辅料做以梳理和归纳，也许对我们开展工作有所帮助。

背衬层也称支撑材料或基材，如：真空镀铝聚酯膜、聚乙烯膜、聚酯-聚乙烯复合膜、三层（聚乙烯镀铝-聚酯/乙烯-乙酸乙烯酯）复合膜、多层的聚酯膜、聚酯-EVA复合膜、棉布、水刺无纺布、弹力布和全木浆皱纹纸等。

贮库材料和骨架材料，如：聚异丁烯、EVA、水凝胶、硅橡胶、压敏胶、胶态二氧化硅、肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸甘油酯、油酸乙酯、羟丙甲纤维素、轻质液体石蜡、乙醇、甲基丙烯酸共聚物、乳糖、硅油、聚乙二醇、卡波姆1342、甘油、月桂酸甲酯、合成橡胶和某些化学纤维材料等。

控释膜，如：多孔聚丙烯膜、EVA控释膜、聚乙烯控释膜、多孔聚乙烯膜等。

压敏胶，如：聚丙烯酸酯类、聚异丁烯、硅橡胶、水凝胶和热熔压敏胶等。

防粘层，如：硅化聚酯薄膜、氟聚合物涂覆聚酯薄膜、铝箔-硅纸复合膜、硅化铝箔、硅（化）纸等。

由上可见，聚合物的应用占有重要的地位，对聚合物的理想要求有以下几方面。①聚合物的分子量、玻璃化转变温度和化学功能性必须允许特定的药物能适当地扩散和释放。②化学惰性：不应与药物发生化学反应。③聚合物及其分解产物必须是无毒的和对人体有相容性。④化学稳定性：装置中所用的聚合物，在贮存或使用期间，不应分解。⑤加工性：聚合物必须容易加工和制成所需要的产品。在不过分改变其机械性能的前提下，容许加入所需量的活性药物。⑥聚合物应价廉。目前较为常用的聚合物见表3-1。

二、透皮给药系统组件的材料

1.背衬材料

背衬材料有透气性、不透气性两种。不透气性背衬材料主要是一些塑料膜材，如聚酯膜、聚乙烯膜、聚偏二氯乙烯共聚物（PVDC）、聚脲；透气性背衬材料主要有纺织物、无纺布和微孔膜三大类。纺织类如：棉布、涤纶布、涤棉布、醋酸纤维布和各种毛绒布、弹力布等；无纺布有各种规格的水刺无纺布、热轧无纺布和热熔无纺布；微孔膜有多孔的和微孔的或者大孔的微孔膜。

半透性的膜，聚脲、聚烷烃共聚物有利于汗的蒸发，而纱布与聚酯无纺布有利于皮肤表面透气，对易挥发的组分容易损失，但是在中药经皮吸收制剂中用得较多。封闭性的背衬材料对贴剂内的组分有比较大的滞留作用，而且有利于药物穿透皮肤。背衬材料的选择主要根据药物所用的压敏胶的性质以及要黏附时间的长短和治疗的需要。例如，在把甾体药物传递到表皮下层以治疗皮肤的炎症时，可以选用封闭式的不透性的背衬材料。比较厚的透气性材料，适宜于治疗鸡眼或胼胝的贴剂。透气性的织布与无纺布可以用于很多产品。近年来，由于15～25μm的聚氨酯膜具有隐性、透气、避水和耐老化、生物惰性、机械强度大、弹性好等优点，在一些高档的外用贴剂上作为背衬材料比较多，深受开发者和用户青睐。

理想背衬材料的要求：①具有一定的机械强度、柔软性和回弹性，使患者贴敷后舒适，感觉良好；②良好的透气性和避水性，水分透过速率≤20g/（m2·24h）；③具有药用标准的化学惰性，包括无毒性、无刺激性、无异味等；④浅色或接近人体皮肤的可以接受的色泽，亚光或者透明性，晕光度低≤10％；⑤具有一定的耐溶剂侵蚀；⑥根据不同需要，厚度在15～100μm；⑦质地结实而且光滑，触摸有干的感觉；⑧良好的撕裂强度；⑨有的场合需要可以热封。

以上所要求的条件，一般的背衬材料很难达到全部满足，或者实际上也不需要所用背衬材料都满足全部要求。生产厂家可以根据不同需求，单独配料来满足个别的要求，所以药厂必须与供货者保持密切联系，采用药用级的或FDA认可的安全材料（GRAS）或聚合物或薄膜产品。表3-2是常用的一些化学合成的背衬材料的性能。

2.骨架材料和贮库材料

有贮库结构的就可以用液态或半固态的材料。液态或半固态的贮库用的聚合物有：亲脂性的有聚氯乙烯（如硝酸甘油外用制剂Transdermal®）、硅油（Nit-rodisc®）等；而亲水性的有聚维酮和聚乙烯醇（Nitro-Dur®）、明胶做基质的水凝胶（如Prostep®）或者聚维酮和聚氧乙烯的组成物（如Cupercuten-TTSTM、Nitopercute-TTSTM、Sorbopercuten-TTSTM）等，由于设计品种较多，难于一一枚举。骨架材料大部分都是固体或凝胶，不容易变形，呈网状结构。药剂学中的各种缓释制剂的骨架也可以作为骨架材料，不过在做成骨架时，有一定成形性、厚薄度和坚硬度等要求。常用的骨架材料有聚乙烯共聚物、聚丙烯、各类压敏胶、聚酯及聚氯乙烯等。

3.控释膜

从转运分析观点来看，膜孔的大小在微孔薄膜和无孔薄膜之间是有区别的。

无孔薄膜可应用于一系列的透皮系统中，聚合物膜上孔隙的大小相当于分子大小，一般在1～10nm。聚合物的大分子链之间的间距是药物释放的控速因素。在透皮系统中曾经研究过两种无孔膜，一种是凝胶膜，在水中能够膨胀的聚合物网状结构；另一种是合成的聚合物薄膜。不包含任何膨胀剂。用得最多的是无孔的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物（如Transderm-Nitro®，Duragesic®，Estrad-erm®，EstraGest®）或者是聚乙烯膜（Transderm-Scop®， Catapres®-TTS，p-Estro®，Androderm®）。控释膜的厚度很薄，都在25.4～76.2nm。图3-1、图3-2为美国3M公司EVA控释膜的水蒸气透过率的情况。

4.防粘层材料

透皮贴剂和局部治疗贴剂都要使用防粘层材料。这种防粘层材料应该跟它所使用的压敏胶能够很好地配伍。防粘层材料的厚度一般为50～125nm，应该为惰性的、不透性的或者遮光的镀金属的聚酯薄膜或铝。其上涂有一层防止压敏胶粘贴的聚合物如硅酮、氟硅酮和全氟碳聚合物，以保证它能够覆盖在压敏胶层表面上。而且在使用时容易与压敏胶层剥离。

压敏胶层需要良好的防粘材料覆盖，一般多会是涂硅的防粘材料，但像有机硅压敏胶和硅凝胶等产品，就得选择涂布有氟碳聚合物类的或氟硅酮类的防粘材料。

已发表的国外市售的透皮吸收制剂和构成组件见表3-3。

注：EVA为乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。