第三节　经皮给药制剂粘贴性

现代的中药贴剂，是由传统医学膏药衍变而来。橡胶基质在15～19世纪取代了硬膏剂，经皮吸收制剂从而进入了新技术阶段。在我国，中药贴膏剂的基质也有一定的进步和发展，20世纪60年代，我国首创中药橡胶膏剂。近年来，新型基质的凝胶膏剂很受市场的青睐。

经皮给药贴剂压敏胶应用的前提是对角质层的粘贴，角质层一般30天更新一次，所以贴剂长期应用经一个星期或一个星期以上，角质层的粘贴作用减弱，粘贴作用主要取决于它跟皮肤最外层的单个角质细胞层的接触情况。因此粘贴性质和药物的通透性是这类材料的重要特性。皮肤粘贴的效果跟压敏胶的接触有如图3-23的几种情况。

一、生物粘贴

透皮贴剂的生物粘贴从概念上理解是给药时贴剂对皮肤角质层的粘贴。皮肤粘贴与水性的黏膜粘贴有很大的不同。

胶黏（adhesion）是指借助于一种物质，使同种或不同种物体相结合的现象。这种物质叫胶黏剂。压敏性胶黏剂称为压敏胶（pressure sensitive adhesive，PSA）。

有几种粘贴机制被用来解释粘贴过程中表现出的各种独立作用的力，它们在不同条件下对粘贴的贡献是不同的。

（1）表面结构：通常表面积大能够增加粘贴力，粗糙和多孔的表面比平滑的表面易于产生更强的粘贴力。

（2）粘贴力是胶黏的本质，是分子间借助于范德华力的一种吸引力，这种力没有方向性和饱和性，作用力的范围约为几十个纳米，要完成黏合胶接，必须在压力作用下使被粘贴的表面湿润，并使两个界面达到产生这种胶黏的距离，一般为30～50nm，所以重要的问题是如何使胶黏剂在涂布时保持低黏度，便于和界面接触，有良好的浸润（wetting）作用。

粘贴的必要条件是在胶和表面产生强的物理化学作用，根据极性相近原则，极性表面之间用极性胶来粘贴，非极性表面（如聚烯烃类）用非极性胶来粘贴。接触角可用于描述表面能，因此可用接触角来表征胶的粘贴性。

（3）压敏胶的黏弹性，根据Wetzel（1957）理论，橡胶和树脂混合物可产生强黏性，这是由于树脂分散相分布到聚合物连续相中形成的两相结构造成的。本质有黏性的聚合物如聚丙烯酸酯，其作用更为均匀。除了它们特殊的分子结构，压敏胶聚合物系统既具有弹性，又具有黏性。

（4）扩散和互穿，聚合物表面结构部分溶解并以聚合物的链末端扩散方式相互作用。这一原理在黏膜黏附和合成聚合物黏合中有重要的作用。通过这一方式黏合的结构之间无明显的界限。

压敏胶是一种特殊形式的胶，在透皮吸收系统的粘贴过程中具有重要作用，尤其是在皮肤粘贴过程中，粘贴前和粘贴后它们的形状和粘力不变。这类胶不仅是在和合适的表面短暂机械接触后可提供粘贴力的黏性液体，也是药物由贴剂释放经皮肤角质层供皮肤吸收的通道。

在透皮传递系统中，至少都有一层（提供和皮肤接触的持久粘贴力的胶黏层）由压敏胶来提供牢固的皮肤接触。

二、人体皮肤粘贴的特殊性

经皮给药贴剂与人体皮肤的粘贴，归根结底就是贴剂与角质层的粘接，与黏膜表面相比较，人体皮肤不能作为水性生物胶黏剂粘贴良好的基材。同样，黏性的皮肤用胶，通常也不能粘到黏膜上。显而易见的例子：口香糖对面部皮肤非常黏，但是对黏膜则不黏；水性贴剂对皮肤的黏性不好，但对黏膜有很好的黏接力。

亲脂性的人体皮肤只含有厚度为20～40μm的角质层，这层皮肤含有约50％的角质蛋白，约20％的脂质，约30％的水和水溶性化合物。角质层中的脂质部分主要成分是大约77％的中性脂质（甘油三酯、游离脂肪酸、甾醇类、神经酰胺、角鲨烯及烷烃类）和大约20％的鞘脂类，主要是神经酰胺、极性脂质及胆固醇硫酸酯。在通常情况下，皮肤表面主要是脂质。日常经验也说明干净的皮肤不能够很好地被水浸湿，而乙醇和石油醚可在皮肤表面扩展。由此我们就可以想象出具有中度和高度亲脂性的压敏胶可和皮肤具有良好的亲和力。好的压敏胶和皮肤接触后，可以和皮肤表面脂质产生持久的作用，并提供向皮肤粗糙表面低洼处的机械流动，最终粘到角质层骨架上（backbone），水凝胶贴剂则由丙烯酸和丙烯酸钠的共聚物构成，它极性大、结构规整并具有一定的结晶性，所以它与水有很好的亲和性，但与脂质的人体皮肤的黏合性能就显得比较薄弱，普遍感觉黏性不足。

低分子量的化合物通常难于粘到皮肤上，一方面，被动扩散转移（在没有意识到出汗的情况下，1.8m2的人体皮肤表面每天扩散出约0.5L的水分）和天气依赖性的主动出汗（额外增加排出0.5～1L水分）都能在皮肤表面产生水分。而水在大多数压敏胶中的溶解度有限（从0.04％至百分之几），在这种情况下，在皮肤排汗的作用下，易使压敏胶和皮肤之间产生滑动。人体皮肤的角质层每30天完全更新一次，因此长时间粘贴在皮肤上，贴剂会逐渐移动。

压敏胶的骨架聚合物是用来提供内聚力的基础。内聚力的形成主要是由高分子量的分子及其相互之间的高度缠结而产生的。

贴剂在使用过程中存在下述4种互相制约的作用力（图3-24）。

A——黏附力（adhesive strength），也称剥离力：胶黏剂与被粘物之间的结合力，即贴剂与皮肤充分接触后产生的黏着力，以180°或90°剥离强度来表示。

K——黏基力（keying strength）：胶黏剂、黏性涂层与基材之间的结合力。

C——内聚力（cohesive strength），也称保持力：胶黏剂本身分子间的结合力。

T——初黏力（tacking strength），也称快黏力：指初始黏性，在轻微压力接触情况下产生的剥离抵抗力。

作为一种理想能符合要求的贴剂，这4种力之间大小关系应满足如下条件：

K>C>A>T

如果这4种力配合不协调，就可能出现下列问题。

（1）如果内聚力过小的话，K>A>T>C则贴剂在贮存过程中在轻微但持久的压力下易粘到包装内侧，出现所谓的溢胶现象。聚合物凝胶有些像黏性流体，因此压敏胶随着时间延长就会溢出贴剂背衬的边界外。由于这个作用，贴剂就粘在包装的内侧了，若不破坏贴剂就几乎无法把它拿出来。特别像涂层比较厚的水凝胶贴剂，避免方法除了采用机械的办法外（如在贴剂边上的防粘层留出一点儿空白），工艺上称之为“压痕”，另外应加强活性骨架的内聚力。这可以通过使用高分子量的聚合物，交联、混合不同极性和不同分子量的聚合物，或增加高熔点树脂的比例来实现。

（2）如果内聚过小，贴剂剥离时还容易在皮肤上形成残胶。贴剂可以很好地粘在皮肤上，但使用完揭下贴剂后，在使用贴剂部位边缘的皮肤上会留下贴剂形状的痕迹，表示有胶的残留物粘在皮肤上（图3-25）。在前面说过，冷流动的基本原因是因为胶的内聚力太小。另外，皮肤的油脂进一步稀释了压敏胶，尤其在贴剂的边缘。当封闭不严的背衬或胶在使用后，这种状况就更加严重，在整个使用区域都可能发现胶的残余，当然即使贴剂的内聚力很好，但是因为氧化作用，破坏了原来的内聚力，也会出现上述现象。

避免方法：和上述方法一样增加胶的内聚力。用封闭效果比较好的背衬材料。降低胶层的厚度。

（3）如果黏基力不足的话，会出现背衬层粘贴失败的现象。在刚取下贴剂后，只有背衬层被揭下来，而胶层骨架仍然留在皮肤上。这种失败可通过做贴剂的剥离粘贴试验和严格的观察来预防。如果经贮存后在粘贴试验中对背衬层不失去粘贴性，则一般也不会出现在体的失败。低极性的背衬材料固定胶的能力比较低。

避免方法：如果不能够降低胶黏剂本身的极性，黏基力不足而引起脱胶现象，特别是一些低表面张力的背衬材料，在生产中往往在背衬材料的涂胶面加涂一层底胶，或将背衬材料经一次电晕处理会有帮助。

（4）如果防粘层不易剥离，这种失败可能有多种原因，胶在防粘层表面涂得不均匀；保护层与胶相比极性太高；形成（例如微晶的）树脂、药物或其他固体成分的附着点。

（5）如果黏附力和初黏力不够，则对皮肤黏性太差或窜离贴敷的部位，主要原因有以下几点。①胶黏剂的极性与被粘物的极性相差太悬殊、不匹配。②聚合物分子量太大，由于位阻和分子链缠结原因，内聚力太大，影响胶黏剂对被粘物的浸润。③交联剂太多，交联密度太高，影响分子的活动性能。④由于药物本身的药效而过多出汗。⑤增黏剂剂量太少或胶本身的黏稠度太高。⑥由于活性成分的扩散而改变胶的性质。⑦背衬层太硬。

经常会发现对药物传递有正效应的辅料会对聚合物胶的结构有不良反应。例如，加入PEG后，丙烯酸酯压敏胶的粘贴力大大增加。当用到对水溶解度较大的聚合物压敏胶时，由于水分挥发（如水凝胶贴剂）或吸水后，都会对胶粘发生变化。

因此，在生产时，适当调整单体的用量、改变压敏胶的玻璃化温度；或在基材涂布基质之前，先涂一层底胶或用电晕处理基材，以加强基材与黏性剂之间结合力等，以保证上述物理作用力保持在特定的范围内并保证成品的强度和完整性。

早期的透皮吸收传递系统特别重视贮库型装置和控释膜对药物流量的控制。近年来，一种以压敏胶作为基质或贮库的整体型的经皮吸收制剂广泛地被厂家所接受。这种整体型的贴剂英文称为drug in adhesive（DIA），其结构简单，药物的穿透流量大，工艺操作简便，成本低廉，制成贴剂易于贴用，已成为贴剂结构的主导方向。

应用现代压敏胶制备的经皮吸收制剂给病人提供了没有刺激性、没有致敏性、薄而小、黏性好、易剥离的产品。使药物可靠的发挥作用。二十多年来，经皮给药制剂的市场上已经出现了丰富的基质材料。

经皮贴剂的压敏胶应具备以下理想的条件。①在所含的治疗药物浓度和化学性质的前提下，药物有理想的溶解度，黏度适当，而且又不产生溢胶现象，在皮肤上不留有痕迹。②在常用面积大小的条件下，能提供足够的药物透皮流率。③能提供所需时间的、足够的载药量。④在正常室温下，能保持药物的化学稳定性或贴剂的物理稳定性。⑤在正常的季节下，对汗液有一定的吸收性。⑥与所有的贴剂添加剂，如穿透促进剂、增塑剂和有机溶剂有配伍相容性。⑦病人的顺应性好，无致敏性和刺激性。⑧工艺稳定、重复性好，易于生产质量的控制。

但是具体应用时，需根据贴剂的要求而决定其必须具备的条件。

三、贴剂的粘贴性研究

新产品常需要做贴剂的常规控制和稳定性试验，如剥离粘贴试验和防粘层剥离力的测定，这也是管理部门对其市场应用的要求。

聚合物和其他成分（活性成分、其他增塑剂、增黏树脂）很小的改变会导致粘贴性的明显变化，但在活体皮肤上很难见到。防粘层剥离试验结果由于小分子迁移、细微的树脂结晶及聚合物链的重排会不同，也会随着贮存时间而不同。有关贴剂粘贴性检验方法，《中国药典》中有具体的规定，限于本书篇幅，不再赘述。在实验室研究工作中，还有一些很实用的方法可供处方筛选用，这些方法虽然不具备法定性，但是对于筛选来说是非常简便而有效的。

1.表面张力测试

测量胶的表面张力最好的方法是将胶液滴在自由表面上，再测量接触角。表面的“临界表面张力”可用测得数值外推至零接触角而得到其大概数值。对皮肤的临界表面张力越低，胶的表面张力越小。

2.探子初黏力试验

最直接的测量就是测量人的指尖和胶表面轻轻接触的感觉。可用“Polyken”探子初黏力测定仪测定，通过向固定面积的探子施加不同的（可调的）接触力，使探子和胶表面接触，再将两表面按预定的速度分离，测定的力就认为是初黏力。

3.剥离粘贴试验

在这个测量中（如ASTM、PSTC、AFERA），将完整的透皮贴剂粘到测试表面上，一般胶黏剂的测试板都是按《中国药典》规定的不锈钢板，唯水凝胶的极性太大，如果还是用不锈钢板作为测试板的话，可能测出的力很小，甚至可能测不出来，所以应选用极性较大的酚醛树脂板或环氧树脂板作为测试材料。将受试贴剂贴在测试板上，然后以固定速度揭开。记录下的剥离力即为粘贴力。这个试验有很多变量，速度、物质类型和角度，90°角不易造成贴剂背衬材料的破坏，是贴剂首选的角度。《中国药典》2010年版（二部）中有详细的规定，其剥离角度为180°。

4.黏弹性

动态机械分析是很特别的试验，主要作为研究方法而不是质量控制手段。压敏胶必须能够提供良好的弹性和黏性的平衡。黏弹性的测量也可以用来详细地研究树脂-油和聚合物混合物的相容性。

5.粘贴性的在体评估

将粘贴力和剥离粘贴力试验推广到体内条件时存在局限性。实际上，粘贴的属性比活性成分的扩散行为更加难以评估。

直到现在，在体皮肤和贴剂的特殊相互作用也没有完全用体外模型来模拟，体外模型应考虑到非常复杂的主动和被动水分损失、皮脂生成、皮层脱落及其他效应。因此，把体外结果和在体情况等同起来是很牵强的。

不同的基质，有其不同的性能和特点，至于应该采用何种基质，视设计者的要求和实际需要，设计者应通盘考虑，如：基质的黏附性能、对药物的相容性和分散性、透皮性等。很难说某一种基质比另一种基质好，“存在即合理”，不同的基质有不同性能，针对各自不同的优点和缺点，扬长避短，合理组合，只有对各种基质有充分了解和认识，才能做到“胸有成竹”、运用自如，才能生产出既有一定疗效、又有理想的贴敷效果的外用贴膏剂产品。